ALK之路 | 竞争激烈的ALK抑制剂，二线治疗谁将杀出重围？

塞瑞替尼、阿来替尼、恩莎替尼，谁将成为二线优选ALK抑制剂？

随着人们对肿瘤进展机制认识增强，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取得了重大进展，靶向治疗和免疫治疗的应用给肺癌患者带来了前所未有的生存益处。对于间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性NSCLC，目前一线治疗有克唑替尼、阿来替尼、Brigatinib、塞瑞替尼等ALK抑制剂可选，其中阿来替尼凭借34.8个月卓越的无进展生存期（PFS）成为一线优选治疗方案。目前在二线治疗上的ALK抑制剂有塞瑞替尼、阿来替尼以及还未上市的恩莎替尼，那么谁的表现更为突出呢？

专家简介

马智勇教授

马智勇，主任医师、硕士生导师，河南省肿瘤医院内科副主任，河南省肺癌诊疗中心主任，肺癌专家组组长。中国临床肿瘤学会(CSCO)理事、中国抗癌协会肺癌专业委员会常委、CSCO非小细胞专家委员会常委、中国医促会肺癌专委会常委、中国医促会肿瘤内科分会常委、中国肿瘤防治联盟河南肺癌联盟主委、河南省抗癌协会肺癌专业委员会主委、河南医学会肿瘤专业委员会副主委、河南省抗癌协会化疗专业委员会副主委。

我们将三种药物的二线治疗结果进行了简单对比（表1），通过表格可以看出阿来替尼二线治疗PFS和总生存期（OS）优势明显，但究竟孰优孰劣，还需要进一步分析。

表1. 阿来替尼/塞瑞替尼/恩莎替尼二线治疗结果比较

恩莎替尼：首个国产ALK抑制剂

作为首个国产ALK抑制剂，恩莎替尼的出现标志着中国药物研发取得了新的成果。研究显示，恩莎替尼对克唑替尼耐药的ALK+NSCLC患者有良好的疗效。在恩莎替尼中国二线注册研究^[1]中，中位PFS达到9.6个月，客观缓解率（ORR）达到52%。在疾病控制率（DCR）上，虽然有70%的患者达到部分缓解（PR），28%的患者疾病稳定（SD），但遗憾的是未出现完全缓解（CR）的患者。

安全性是临床医生和患者比较关注的方面，恩莎替尼用于克唑替尼耐药的ALK+NSCLC患者耐受性良好，主要不良事件为皮疹（56.9%），多为1-2级。皮疹、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高3-4级不良事件发生率分别为5.6%、3.1%和1.3%。总体来看，安全性在可控的范围内。

目前，恩莎替尼还未上市，即使今年上市也不会很快进入国家医保，所以从经济方面考虑优势较小。

塞瑞替尼：二线数据如何？

塞瑞替尼也是ALK+NSCLC二线治疗中备受关注的药物。ASCEND-5研究^[2]显示，对于继往接受化疗联合克唑替尼治疗后疾病出现进展的患者，二线使用塞瑞替尼（750mg/d），中位PFS可达5.4个月，但OS数据尚未成熟。在疾病缓解情况上，塞瑞替尼组与化疗组患者都得到了快速缓解，塞瑞替尼组的ORR和DCR优于化疗组（39.1% vs. 6.9%；76.5% vs. 36.2%）。

安全性方面，塞瑞替尼组有77.3%患者发生3-4 级不良事件，高于化疗组，不良事件导致治疗中断的塞瑞替尼组患者高达73.0%，由于不良事件而降低塞瑞替尼使用剂量的患者比例为36.5%，高于化疗组 (21.2%)。塞瑞替尼二线治疗的安全性遭遇挑战。

表2 塞瑞替尼与化疗不良事件对比^[3]

2019年，塞瑞替尼进入国家医保（乙类报销），也给更多ALK+NSCLC患者提供了治疗选择。

在ALK+NSCLC患者的二线治疗中恩莎替尼和塞瑞替尼都显示了各自的优势，但也都存在一定不足，那么患者有没有更好的选择呢？

阿来替尼：卓越的PFS以及脑部病灶控制

目前，阿来替尼在美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中被推荐为一线治疗优选药物。那么阿来替尼的二线治疗效果如何呢？

既往两项单臂Ⅱ期临床研究（NP28673和NP28761）^[4]提示阿来替尼对经克唑替尼治疗失败的ALK+NSCLC有不错的疗效，其PFS达到8-9个月，但当时这一结果仍需要大型Ⅲ期临床研究进一步确认。Ⅲ期ALUR研究^[4]的最终数据证实了此前的分析，表明阿来替尼用于克唑替尼耐药的ALK+NSCLC的疗效和安全性优于化疗。

ALUR研究表明，阿来替尼二线治疗的中位PFS可达10.9个月，而化疗组中位PFS仅为1.4个月（HR=0.20，p＜0.001）。两组中位OS无显著统计学差异，阿来替尼组ORR为50.6% ，化疗组为 2.5%，ORR差异达48.1%(95CI 29.8-63.9，p＜0.001）。

值得一提的是，ALUR研究观察到阿来替尼对中枢神经系统转移患者也显示了优异的疗效，独立评审委员会评估的阿来替尼组和化疗组的中枢神经系统客观缓解率（CNS-ORR）分别为66.7% 和0%。

ALUR研究的PFS和OS结果

安全性方面，阿来替尼组3级及以上治疗相关不良事件以及引起治疗中断的不良事件发生率均明显低于化疗组。最常见的1-2级不良事件为便秘、疲乏、水肿^[5]。

ALUR等研究揭示了阿来替尼优异的临床治疗效果，表明阿来替尼可抑制包括L1196M、F1174L、R1275Q及C1156Y等通路的克唑替尼获得性耐药突变，同时由于不能被P-糖蛋白外排，在中枢神经系统中的浓度更高，所以对脑转移的患者具有很好的预防和治疗效果。

阿来替尼在2018年被批准用于ALK+局部晚期或转移性NSCLC的治疗，并已经进入国家医保，于2020年1月开始执行，无论是疗效还是价格，阿来替尼都是优选。

三雄争霸，

阿来替尼有望在二线治疗中杀出重围！

通过对比，我们可以看出，在ALK+NSCLC二线治疗中，阿来替尼的中位PFS显著优于塞瑞替尼和恩莎替尼，对中枢神经系统转移患者显示了优异的疗效，具有良好的安全性。在竞争激烈的ALK抑制剂中，阿来替尼表现突出，为ALK+NSCLC二线治疗优选药物。

阿来替尼二线治疗表现优异^[6-9]

未来，希望有更多更优秀的ALK抑制剂被研发，也希望有更多控制耐药的新举措被推出，丰富ALK+NSCLC患者的用药选择，改善耐药患者的治疗现状。

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参考文献

[1]Yang, et al. Lancet Respir Med. 2019

[2]Scagliotti G, et al. ESMO  2016 Abstract LBA42[3]Shaw, et al. Lancet Oncol 2017[4]J Wolf, et al. WCLC 2019 OA02.07 [5]JTO，Vol 12  NO.10, 2017[6]Solomon, et al. N Eng J Med 2014; 2. Shaw, et al. Lancet 2017[7]Novello, et al. Ann Oncol 2018; 4.Huber, et al. ASCO 2018[8]Soria, et al. Lancet Oncol 2017; 6. Camidge, et al. ASCO 2018[9]Ferrara, et al. J Thorac. Oncol 2018